HEPATITIS B

Hepatitis B - još uvijek najčešće spolno prenosivi hepatitis u Hrvatskoj


Hepatitis B je značajan javno-zdravstveni problem. Trećina svjetske populacije ima serološke znakove aktualne ili preboljele infekcije, a 350 milijuna ljudi je kronično inficirano.


Liječenje hepatitisa B
1. Terapija teškog akutnog hepatitisa B
2. Terapija kroničnog hepatitisa B
Rezultati terapije
Literatura:

U razvijenim se zemljama hepatitis B najčešće prenosi seksualnim putem. Podaci iz SAD-a pokazuju da je seksualni kontakt izvor infekcije u 65% bolesnika, od čega 40% putem heteroseksualnih kontakata, a 25% preko homoseksualnih kontakata.


Jetrena bolest uzrokovana s HBV uzrokuje preko milijun smrtnih ishoda kao posljedica dekompenzirane ciroze jetre i hepatocelularnog karcinoma. Hepatitis B je indikacija za 5-10% transplantacija jetre u svijetu.

Hepatitis B se prenosi kontaktom s krvlju i tjelesnim tekućinama, gdje je hepatitis B virus 50-100 puta infektivniji od HIV-a. Predominantni načini prijenosa ovise o geografskom području i higijenskim uvjetima. U razvijenim se zemljama hepatitis B najčešće prenosi seksualnim putem. Podaci iz SAD-a pokazuju da je seksualni kontakt izvor infekcije u 65% bolesnika, od čega 40% putem heteroseksualnih kontakata, a 25% preko homoseksualnih kontakata. Sljedeći najčešći put infekcije je korištenje nečistih igala kod intravenskih ovisnika o drogama (15%), gdje perkutani prijenos uključuje i tetovažu, akupunkturu i piercing. U nerazvijenim zemljama je najčešći način prijenosa vertikalni (perinatalni) prijenos i prijenos s djeteta na dijete, te administriranje nesigurnih transfuzija krvi i krvnih produkata.
Rizik kroniciteta ovisi o dobi u času infekcije, odnosno o imunološkoj zrelosti zaražene osobe. Tako će se kronični hepatitis B razviti u 90% novorođenčadi, u 50% zaraženih osoba u ranom djetinjstvu, u više od 50% imunokompromitiranih odraslih osoba te u manje od 5% inače zdravih odraslih osoba.



Liječenje hepatitisa B

Stavovi izneseni u ovom radu konzistentni su s važećim konsenzusom EASL-a (1) i s hrvatskim konzenzusom (2).

Ciljevi liječenja virusnog hepatitisa jesu eradikacija virusa u ranoj fazi bolesti, a time i prevencija razvoja ciroze i hepatocelularnog karcinoma. U kroničnoj je bolesti najvažnije postići trajnu supresiju replikacije HBV.

Lijekovi za hepatitis B koji su trenutno odobreni u Europi su konvencionalni i pegilirani interferon-alfa, L-nukleozidi lamivudin i telbivudin, analog deoksiguanozina entekavir, te aciklički fosfonati nukleozida adefovir i tenofovir.

Analozi nukleozida/nukleotida dijele su u dvije skupine:
a) umjereno djelotvorni s niskom genetskom barijerom za rezistenciju (lamivudine, telbivudine);

b) visoko-djelotvorni s visokom barijerom za rezistenciju i s kasnom pojavom rezistencije (entekavir, adefovir, tenofovir).

Glede indikacija za terapiju, ključna je HDV DNA koncentracija. Uobičajene indikacije za terapiju su: serumski HBV DNA >2000 IU/ml (>10.000 kopija/ml), povišen serumski ALT (2x), umjerena do teška nekroinflamatorna aktivnost i/ili fibroza. Trudnoća je u pravilu kontraindikacija za terapiju.



1. Terapija teškog akutnog hepatitisa B

U slučaju akutnog hepatitisa B, u 95-99% odraslih osoba doći će do izliječenja uz serokonverziju u antiHBs bez terapije. Neki bolesnici s fulminantnim hepatitisom ili s protrahiranim teškim akutnim hepatitisom mogu se uspješno liječiti s analozima nukleotida/nukleozida, gdje treba koristiti lijekove s visokom barijerom za rezistenciju (entekavir ili tenofovir). Terapiju treba davati kroz najmanje 3 mjeseca nakon serokonverzije u antiHBs, odnosno najmanje 6 mjeseci nakon HBeAg serokonverzije bez gubitka HBsAg (3). Klinički je važno razlikovati ovaj oblik bolesti od reaktivacije kroničnog hepatitisa B.



2. Terapija kroničnog hepatitisa B

Osnovne strategije liječenja su:
a) terapija ograničenog trajanja s pegiliranim interferonom-alfa ili s analozima nukleotida/nukleozida s ciljem postizanja trajnog virusnog odgovora nakon prekida terapije;

b) dugotrajna terapija s analozima nukleotida/nukleozida gdje se ne može postići trajni virusni odgovor bez terapije.

Terapija ograničenog trajanja: pegilirani interferon-alfa daje se kao monoterapija kroz 48 tjedana u bolesnika s povišenim ALT i niskom viremijom. U slučaju HBeAg-negativnih bolesnika kombinacija s lamivudinom rezultirala je boljim odgovorom tijekom terapije, no nije bilo poboljšanog trajnog virusnog odgovora. Kombinacije s drugim analozima nukleotida/nukleozida nisu testirane i ne preporučuju se. U slučaju analoga nukleotida/nukleozida, treba inicijalno dati entekavir ili tenofovir. U slučaju HBeAg serokonverzije treba produžiti terapiju kroz 6-12 mjeseci. U tim se okolnostima postiže trajni odgovor u 80% bolesnika.

Dugotrajna terapija: daju se analozi nukleotida/nukleozida, a prva linija terapije su tenofovir i entekavir.

Problemi u terapiji
Primarna rezistencija na analoge nukleotida/nukleozida je rijetka, nešto češća s adefovirom. Kod takvih je bolesnika potrebno odmah provjeriti "compliance", a ako se radi o bolesniku koji je redovito uzimao terapiju, treba identificirati mutacije virusne polimeraze odgovorne za rezistenciju i brzo promijeniti lijek (s tenofovirom ili entekavirom).
Parcijalni virusni odgovor može se javiti kod svih analoga nukleotida/nukleozida. I ovdje treba provjeriti "compliance", a potom zamijeniti lijek s djelotvornijim s kojim ne dijeli "cross-resistance".
"Virological breakthrough" označava stanje povišenja ALT i ponovne pojave viremije nakon inicijalne normalizacije ALT i klirensa virusa. U pravili se radi o pojavi rezistencije virusa. Potrebno je brzo identificirati mutacije kodona polimeraze i promijeniti lijek.
Virusna rezistencija je značajan problem u terapiji s analozima nukleotida/nukleozida. Potrebno je odmah dati terapiju spasa ("rescue therapy"), a to je lijek na koji virus nije rezistentan.



Rezultati terapije

Rezultati terapije:
a) HBeAg (+): u bolesnika naivnih na terapiju postiže se e-serokonverzija nakon 2 godine u oko 30% bolesnika uz terapiju svim dostupnim lijekovima. Produženjem terapije može se podići stupanj e-serokonverzije nešto iznad 40%, ali uz značajan porast rezistencije virusa na lijekove. Nestanak HBsAg nakon godine dana terapije postiže se u 3-4% bolesnika s pegiliranim interferonom-alfa, u 1% s lamivudinom, u 2-3% s entekaviromi tenofovirom te u 0% s adefovirom.

b) HBeAg (-): HBV DNA je nedetektabilna nakon jedne godine terapije u 50-80% bolesnika, gdje se produženjem terapije može taj rezultat još popraviti, ali uz značajan porast razistencije. U ovih je bolesnika gubitak HbsAg nakon jedne godine terapije 3% s pegiliranim interferonom-alfa, a 0% s analozima nukleotida/nukleozida.

c) Ciroza jetre: terapija se ne bazira na ALT. Interferon-? nosi rizik sepse i dekompenzacije jetre, te ga se koristi samo u dobro kompenziranih bolesnika (4).
Primarno se koriste analozi nukleotida/nukleozida s niskim rizikom rezistencije (entekavir, tenofovir). Ukoliko viremija perzistira nakon 48 tjedana terapije treba dodati lijek bez "cross-resistance". Klinički je važno razlikovati dekompenzaciju jetre zbog egzacerbacije bolesti od rezistencije na lijek i "non-compliance".

d) Dekompenzirana ciroza: bolesnike treba liječiti u specijaliziranim odjelima, jer se radi o kandidatima za transplantaciju jetre. Terapija je indicirana i kod niske viremije kako bi se prevenirala rekurentna reaktivacija bolesti. Lijekovi izbora su entekavir ili tenofovir (5).

e) Profilaktička terapija prije imunosupresije ili kemoterapije
Rizik reaktivacije bolesti je u tim okolnostima visok. Sve bi bolesnike trebalo testirati na HBsAg i antiHBc te vakcinirati seronegativne (6). Bolesnike s viremijom treba liječiti analozima nukleotida/nukleozida tijekom terapije te 12 mjeseci nakon prekida terapije. Iskustva postoje s lamivudinom, no preferiraju se entekavir ili tenofovir.

f) HBV - HCV koinfekcija
U većine je bolesnika HBV DNA niska ili nedetektabilna, a za aktivnost bolesti je odgovoran HCV. Stoga bolesnike treba liječiti pegiliranim interferonom i ribavirinom (7). Trajni virusni odgovor postiže se u istom broju bolesnika kao i kod monoinficiranih bolesnika (8). Nakon klirensa HCV može doći do reaktivacije HBV infekcije, te takve bolesnike treba liječiti s analozima nukleotida/nukleozida.

g) HBV-HIV koinfekcija
U ovih je bolesnika povećan rizik za razvoj ciroze jetre. (9) Terapija HIV infekcije može dovesti do reaktivacije HBV infekcije zbog imune restitucije. Indikacije za terapiju hepatitisa B su iste kao i za HIV-negativne bolesnike. Treba liječiti obe infekcije simultano. Ispitan protokol je kombinacija tenofovira s emtricitabinom i lijekom djelotvornim za HIV (10). Lamivudin, entekavir i tenofovir djelotvorni su protiv oba virusa, no ne smije ih se koristiti kao monoterapiju.


pliva hr